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Original Article

코로나바이러스감염증-19 신속항원검사의 진단적 성능: 민감도와 그 이상의 고려사항

Diagnostic Performance of COVID-19 Rapid Antigen Tests: Considerations in Sensitivity and Beyond

전지후1·최정화2·강줄기3·박주헌3·기승정1·최현우1

전남대학교병원 진단검사의학과1, 전남대학교 의과대학 의과학연구소2, 화순전남대학교병원 진단검사의학과3

Ji Hu Jeon, M.D.1, Jeong-Hwa Choi2, Jul Ki Kang, M.D.3, Joo Heon Park, M.D.3, Seung-Jung Kee, M.D.1, Hyun-Woo Choi, M.D. 1

Department of Laboratory Medicine1, Chonnam National University Hospital, Gwangju; Chonnam National University Research Institute of Medical Science2, BMSGP, Chonnam National University Medical School, Hwasun; Department of Laboratory Medicine3, Chonnam National University Hwasun Hospital, Hwasun, Korea

Correspondence to:
Hyun-Woo Choi, M.D., Ph.D.
https://orcid.org/0000-0002-9438-1603
Department of Laboratory Medicine, Chonnam National University Hospital, 42 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 61469, Korea
Tel: +82-62-220-5347, Fax: +82-62-224-2518, E-mail: wiseltree@gmail.com
Received: July 21, 2023; Revised: September 26, 2023; Accepted: September 26, 2023

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Lab Med Online 2024; 14(1): 24-31

Published January 1, 2024 https://doi.org/10.47429/lmo.2024.14.1.24

Copyright © The Korean Society for Laboratory Medicine.

Abstract

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배경: 최근 코로나바이러스감염증-19 (coronavirus disease-2019, COVID-19) 진단에 사용이 간단하고 결과를 빠르게 알 수 있는 신속항원검사(rapid antigen test, RAT)가 많이 이용되고 있다. 본 연구에서는 새로 개발된 RAT 제품을 기승인된 제품과 비교 평가하고, 추가적으로 진단 성능을 바탕으로 임상적 유용성을 해석하였다.
방법: 기존 검사실에서 실시간 역전사 중합효소연쇄반응법(real-time reverse transcription PCR, rRT-PCR)으로 확인된 상기도 검체 총 804개(양성 258개, 음성 546개)를 이용하여 RADI COVID-19 Ag Rapid Test (RADI)와 STANDARD Q COVID-19 Ag Test (SDQ)의 진단적 성능을 평가하고 분석하였다. 양/음 우도비(positive/negative likelihood ratio, LR+/-)를 Fagan의 노모그램에 적용하여 검사 결과에 따른 질병확률의 변화를 확인하였다. 검사 전 질병확률은 지역 내 2022년도 rRT-PCR 양성률 5.7%를 유병률로 간주하였다.
결과: RADI와 SDQ의 민감도는 각각 82.2%와 62.8%였으며, 특이도는 각각 98.7%와 99.6%였다. RADI와 SDQ의 LR+는 각각 64.1와 171.4였으며, LR-는 각각 0.2와 0.4였다. 이를 Fagan의 노모그램에 적용시, RADI 양성 결과는 검사 후 질병확률을 79.5%, SDQ 양성 결과는 91.2%로 증가시켰다.
결론: RADI의 민감도가 SDQ보다 더 높았으나, 우도비와 유병률을 바탕으로 양성 결과 시의 질병확률을 구했을 때, 오히려 SDQ가 검사 후 질병확률이 더 높았다. 이처럼 검사의 민감도나 특이도 등의 성능과 더불어 검사 결과에 따른 질병확률이나 다음 단계 검사에 대한 진행 필요성 등과 같은 결과 해석에 대한 정보 제공이 필요하다.
Background: The rapid antigen test (RAT) is generally used to diagnose coronavirus disease 2019 (COVID-19) because of its ease of use and quick results. We compared a novel RAT with an approved one and interpreted their clinical usefulness based on their diagnostic performance.
Methods: Diagnostic performances of the novel RADI COVID-19 Ag Rapid Test (RADI) and the STANDARD Q COVID-19 Ag Test (SDQ) were assessed using a total of 804 residual nasopharyngeal swab samples and confirmed by real-time reverse transcriptase-PCR (rRT-PCR). The positive/negative likelihood ratio (LR+/-) was applied to Fagan’s nomogram to estimate pre- and post-test probability according to the test results. The prevalence of COVID-19 was counted as 5.7%, based on the rRT-PCR positive rate achieved in the laboratory in 2022.
Results: The RADI and SDQ had sensitivities of 82.2% and 62.8%, respectively, and specificities of 98.7% and 99.6%, respectively. The LR+ was 64.1 for RADI and 171.4 for SDQ. The LR- was 0.2 for RADI and 0.4 for SDQ. After applying the LR+ to Fagan’s nomogram, the RADI raised the post-test probability to 79.5%, and the SDQ raised it to 91.2%.
Conclusions: The RADI was found to be more sensitive than the SDQ. However, when the likelihood ratio and prevalence were taken into consideration, the SDQ showed a higher post-test probability. In addition to the sensitivity and specificity of the tests, it is necessary to provide information on the interpretation of the results, such as the probability based on the test results or whether further tests are necessary.

Keywords

COVID-19, Rapid antigen test, Sensitivity, Likelihood ratio, Probability

서 론

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2019년에 시작된 코로나바이러스감염증-19 (coronavirus disease-2019, COVID-19) 대유행은 바이러스 변이에 의한 감기나 독감과 유사한 증상으로의 변화와 새로운 백신과 치료법의 개발로 인한 사망률 감소로 서서히 진정되고 있다[1-4]. 환자진단과 관련하여 당초 권장되었던 SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) 실시간 역전사 중합효소연쇄반응법(real-time reverse transcription PCR, rRT-PCR)은 현재 입원이나 수술과 같은 특수한 상황에서만 요구되며 일반적으로 면역크로마토그래피(immunochromatography, ICG) 법의 COVID-19 신속항원검사(rapid antigen test, RAT)로 대체되고 있다[5]. RAT의 장점은 비용이 저렴하고 검사수행이 간편하며 결과를 빨리 알 수 있다는 점이며, 단점은 기존 rRT-PCR보다 민감도가 낮고 품질 보증이 어렵다는 점이다[6]. COVID-19는 질환의 중증도는 낮아졌으나, 여전히 전염성이 높아 정확하고 빠른 진단이 필요하므로, 더 높은 감도로 COVID-19 환자를 판별할 수 있는 RAT 개발이 필수적이다. 따라서, 본 연구에서는 새로 개발된 RAT 제품과 기승인된 RAT 제품을 평가 및 비교하고, 추가적으로 검사 성능 해석 시 고려할 사항들에 대해 논하였다.

재료 및 방법

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1. 대상 및 검사 방법

본 연구는 2021년 3월부터 12월까지 전남대학교병원에 내원하여 COVID-19 rRT-PCR을 시행한 환자를 대상으로 하였다. 그중 보유하고 있는 잔여 검체의 증상발현일을 비롯한 환자 정보가 부족하거나 모호한 경우, 검체가 부적절하게 보관된 경우, 검체 자체의 점성이 강한 경우, 검체에 이물질이 섞여 있는 경우, rRT-PCR 검사결과가 모호(invalid/equivocal/indeterminate)한 경우, 양이 1 mL 이하인 경우는 제외하였다.

COVID-19 rRT-PCR 검체는 LG Advansure Nucleic Acid EX kit (LG Chem, Seoul, Korea)를 통해 핵산을 추출하였고, PCR 장비는 CFX96 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 사용하여 PowerChek 2019-nCoV Real-time PCR (Kogene Biotech, Seoul, Korea)로 검사하였다. 검사 후 남은 상기도 검체(비인두 및 구인두 도말물)가 담긴 바이러스 수송배지(Universal Transport Medium, UTM; ASAN PHARM, Seoul, Korea)를 -70–-80°C에 냉동보관하였다. 이와 같이 수집된 총 804개(양성 258개, 음성 546개) 검체를 해동하여 RADI COVID-19 Ag Rapid Test (KH Medical, Hanam, Korea; RADI)와 STANDARD Q COVID-19 Ag Test (SD Biosensor, Suwon, Korea; SDQ)를 동시에 시행하였다. 검사방법은 각 제조사의 설명을 따랐으며, 각 RAT 검사의 버퍼 350 μL에 UTM 검체 350 μL를 섞어서 각 검사 디바이스에 3방울을 점적한 후 15–30분 내에 결과를 육안으로 판독하였다. 본 연구에 사용된 검체의 특성은 Table 1에 정리하였다. 본 연구는 전남대학교병원 생명의학연구윤리심의위원회의 승인을 받았다(CNUH-2021-073).

Table 1 . Characteristics of samples used in this study

CharacteristicsSamples
Total number, N804
Female/male, N418/386
Age, year, median (IQR)53.9 (36.0–68.9)
COVID-19 positive patients, N258
Female/male, N136/122
Age, year, median (IQR)52.8 (34.9–65.6)
Symptomatic according to days after symptom onset, N (%)226 (87.6)
0–3 days67 (29.6)
4–7 days73 (32.3)
≥ 8 days86 (38.1)
Asymptomatic, N (%)32 (12.4)
Distribution of Ct values, N (%)
< 20.0066 (25.6)
20.00–25.0091 (35.3)
25.01–30.0059 (22.9)
> 30.0042 (16.3)
COVID-19 negative patients, N546
Female/male, N282/264
Age, year, median (IQR)54.4 (36.1–70.5)
Symptomatic, N (%)148 (27.1)
Asymptomatic, N (%)398 (72.9)

Abbreviations: COVID-19, coronavirus disease 2019; Ct, cycle threshold; IQR, interquartile range; N, number.

2. 평가 방법

각 RAT 검사의 진단적 성능은 rRT-PCR 결과를 기준으로 하여 민감도, 특이도, 양성예측도(positive predictive value, PPV), 음성예측도(negative predictive value, NPV), 정확도, 일치율 및 Cohen’s kappa (κ), 양의 우도비(positive likelihood ratio, LR+)와 음의 우도비(negative likelihood ratio, LR-)를 분석하여 평가하였다. 유병률에 의해 산출되는 PPV, NPV, 정확도는 본 검사실의 2022년도 rRT-PCR 양성률인 5.7%를 유병률로 간주하여 분석하였다[7]. 각 RAT 검사의 LR를 Fagan의 노모그램에 적용하여 검사 결과에 따른 COVID-19 질병확률의 변화를 보았다. 또한 검체의 특성을 Ct 값, 증상발현일 및 증상 유무에 따라 분류하고, 각 특성에 따른 검사 간 민감도의 변화를 비교하였다. 마지막으로 두 RAT 검사 간 결과를 비교하여 일치율을 구하고, 불일치한 결과에 대해 분석하였다. 모든 통계분석은 MedCalc Diagnostic Test Evaluation Calculator와 GraphPad Prism software (version 9)를 활용하였다. 통계학적 유의수준은 P<0.05로 정하였다.

결 과

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1. 진단적 성능 평가

기존의 rRT-PCR 결과를 기준으로 하여 평가한 RADI와 SDQ의 진단적 성능은 Table 2와 같다. RADI와 SDQ의 민감도는 각각 82.2%와 62.8%로 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P<0.0001). 특이도는 두 검사 모두 98% 이상으로 유의한 차이가 없었다. RADI와 SDQ의 PPV는 각각 79.5%와 91.2%였고, NPV는 각각 98.9%와 97.8%였다. RADI와 SDQ의 정확도는 각각 97.8%와 97.5%로 큰 차이가 없었다. RADI의 rRT-PCR과의 일치율은 93.4%였고 κ는 0.84로 거의 완벽한(almost perfect) 일치를 보였다. SDQ의 rRT-PCR과의 일치율은 87.8%였고 κ는 0.69로 상당한(substantial) 일치를 보였다[8]. LR+와 LR-는 각각 RADI에서 64.1과 0.2, SDQ에서 171.4와 0.4였다.

Table 2 . Diagnostic performance of two COVID-19 rapid antigen tests using the rRT-PCR result as the reference

PerformanceRADI COVID-19 Ag Rapid TestSTANDARD Q COVID-19 Ag TestP†
Total, N804804
True positive212162
False negative4696
False positive72
True negative539544
Sensitivity, % (95% CI)82.2 (76.9–86.6)62.8 (56.6–68.7)<0.0001
Specificity, % (95% CI)98.7 (97.4–99.5)99.6 (98.7–99.9)0.1054
LR+ (95% CI)64.1 (30.6–134.1)171.4 (42.8–685.9)NA
LR- (95% CI)0.2 (0.1–0.2)0.4 (0.3–0.4)NA
PPV, % (95% CI)*79.5 (64.9–89.0)91.2 (85.8–95.1)0.0018
NPV, % (95% CI)*98.9 (98.6–99.2)97.8 (96.3–98.8)0.1341
Accuracy, % (95% CI)*97.8 (96.5–98.7)97.5 (96.2–98.5)0.6914
Agreement, %, κ (95% CI)93.4, 0.84 (0.80–0.88)87.8, 0.69 (0.64–0.75)0.0001

*These values were calculated by an average of 5.7% current prevalence in the region based on the PCR positivity rate from the laboratory in 2022. †Chi-square, two-tailed. P<0.05 as significant.

Abbreviations: CI, confidence interval; COVID-19, coronavirus disease-19; κ, Cohen’s kappa value; LR-, negative likelihood ratio; LR+, positive likelihood ratio; NA, not available; N, number; NPV, negative predictive value; PPV, positive predictive value; rRT-PCR, real-time reverse transcription PCR.

각 검사의 민감도를 검체 특성에 따라 더 자세하게 분석해 보았다(Table 3). 기존의 rRT-PCR 검사 Ct 값이 20.0–25.0인 검체에서는 RADI와 SDQ의 민감도가 각각 98.9%와 84.6%로 통계적으로 유의한 차이(P=0.0006)를 보였고, 25.0–30.0인 검체에서는 각각 74.6%와 23.7%로 SDQ의 민감도가 급격히 감소하였다. 증상이 있는 경우는 RADI와 SDQ의 민감도가 각각 82.7%와 63.3%로 증상이 없는 경우의 78.1%와 59.4%보다 차이가 더 유의미하게 나타났다(P<0.0001 vs. P=0.1769). RADI는 증상발현일 0–3일의 검체에서는 88.1%, 4–7일의 검체에서는 84.9%, 8일 이상의 검체에서는 76.7%의 민감도를 보였고, SDQ는 0–3일 검체는 74.6%, 4–7일 검체는 61.6%, 8일 이상 검체는 55.8%의 민감도를 보였다.

Table 3 . Diagnostic sensitivities of two COVID-19 rapid antigen tests in rRT-PCR positive COVID-19 samples according to the sample characteristics

Sample characteristicsTotal, NRADI COVID-19 Ag Rapid TestSTANDARD Q COVID-19 Ag TestP*
Positive, NNegative, NSensitivity, % (95% CI)Positive, NNegative, NSensitivity, % (95% CI)
Total2582124682.2 (76.9–86.6)1629662.8 (56.6–68.7)< 0.0001
Ct values
< 20.006665198.5 (91.8–99.9)65198.5 (91.8–99.9)1.0000
20.00–25.009190198.9 (94.0–99.9)771484.6 (75.5–91.3)0.0006
25.01–0.0059441574.6 (61.6–85.0)144523.7 (13.6–36.6)< 0.0001
> 30.0042132931.0 (17.6–47.1)63614.3 (5.4–28.5)0.1163
Symptomatic, days after symptom onset2261873982.7 (77.2–87.4)1438363.3 (56.6–69.6)< 0.0001
0–3 days6759888.1 (77.8–94.7)501774.6 (62.5–84.5)0.0747
4–7 days73621184.9 (74.6–92.2)452861.6 (49.5–72.8)0.0025
≥ 8 days86662076.7 (66.4–85.2)483855.8 (44.7–66.5)0.0059
Asymptomatic3225778.1 (60.0–90.7)191359.4 (40.6–76.3)0.1769

*Fisher’s exact test performed on the comparison of sensitivities.

Abbreviations: CI, confidence interval; COVID-19, coronavirus disease-19; Ct, cycle threshold; N, number; rRT-PCR, real-time reverse transcription PCR.

2. Fagan의 노모그램을 적용한 검사 결과에 따른 질병확률의 변화

Fig. 1은 Fagan의 노모그램[9, 10]을 적용한 RADI와 SDQ의 검사 결과에 따른 질병확률의 변화이다. 검사 전 COVID-19 질병확률을 유병률 5.7%로 보았을 때 SDQ에서 양성이 나온 경우는 검사 후 질병확률이 91.2%로 상승하고, 음성이 나온 경우는 질병확률이 2.4%로 감소한다[11]. RADI에서 양성이 나온 경우는 검사 후 질병확률이 79.5%로 상승하고, 음성이 나온 경우는 질병확률이 1.2%로 감소한다[12].

Figure 1. Probability changes of the RADI COVID-19 Ag Rapid Test (RADI) and the STANDARD Q COVID-19 Ag Test (SDQ) using the likelihood ratios combined with Fagan’s nomogram. After testing the RADI, a positive result changed the pre-test probability of 5.7% (prevalence of COVID-19) to a post -test probability of 79.5% and a negative result to a post -test probability of 1.2%. By testing SDQ, a positive result changed the pre-test probability of 5.7% to a post -test probability of 91.2% and a negative result to a post -test probability of 2.4%.
Abbreviations: COVID-19, coronavirus disease-19; LR-, negative likelihood ratio; LR+, positive likelihood ratio; PostProb, post -test probability.

3. 두 RAT 검사 간 비교 및 불일치 결과

두 검사 간의 일치율은 Table 4와 같다. SDQ의 결과를 기준으로 한 RADI의 양성일치율은 97.0%, 음성일치율은 90.6%였다. RADI의 결과를 기준으로 한 SDQ의 양성일치율은 72.6%, 음성일치율은 99.2%였다. 전체일치율은 91.9%였으며, κ는 0.78로 상당한(substantial) 일치를 보였다.

Table 4 . Inter-assay agreement between the two COVID-19 rapid antigen tests

Test/Comparator, NRADI/SDQSDQ/RADI
Positive/Positive159159
Positive/Negative605
Negative/Positive560
Negative/Negative580580
PPA, % (95% CI)97.0 (93.0–99.0)*72.6 (66.2–78.4)†
NPA, % (95% CI)90.6 (88.1–92.8)*99.2 (98.0–99.7)†
OPA, % (95% CI)91.9 (89.8–93.7)
κ (95% CI)0.78 (0.73–0.83)

*Calculated RADI’s PPA and NPA using SDQ as reference. †Calculated SDQ’s PPA and NPA using RADI as reference.

Abbreviations: CI, confidence interval; COVID-19, coronavirus disease-19; κ, Cohen’s kappa value; NPA, negative percent agreement; N, number; OPA, overall percent agreement; PPA, positive percent agreement; RADI, RADI COVID-19 Ag Rapid Test; SDQ, STANDARD Q COVID-19 Ag Test.

두 RAT 검사의 결과가 불일치한 총 65개의 검체의 특성을 rRT-PCR 결과에 따라서 Table 5에 정리하였다. rRT-PCR 양성검체 56개(86.2%) 중 3개는 RADI에서 위음성 결과를 보였고, 모두 증상이 있는 경우였다. 그리고, 53개는 SDQ에서 위음성 결과를 보였고, 이 중 47개가 증상이 있는 경우였으며 증상발현일은 0–24일로 다양했다. RADI에서 위음성을 보인 검체의 Ct 값의 범위는 27.24–34.81이었고, SDQ는 20.40–36.64이었다. rRT-PCR 음성검체 9개(13.8%) 중 7개는 RADI에서, 2개는 SDQ에서 위양성 결과를 보였다.

Table 5 . Characteristics of the 65 samples with discrepant results by the two COVID-19 rapid antigen tests

Sample No.RADI COVID-19 Ag Rapid TestSTANDARD Q COVID-19 Ag TestCt valueSymptomsDays after symptom onset
rRT-PCR positive samples that showed false negative results by one of the antigen assays
1negativepositive31.47fever, cough, sputum1
2negativepositive34.81cough, sore throat7
3negativepositive27.24fever, cough7
4positivenegative23.16cough, sputum0
5positivenegative24.08cough, sputum0
6positivenegative25.00fever, headache0
7positivenegative26.43fever0
8positivenegative36.64dyspnea0
9positivenegative29.57dyspnea1
10positivenegative22.69sore throat, cough, sputum3
11positivenegative24.12fever, cough, sputum3
12positivenegative29.23dyspnea, sputum3
13positivenegative30.82sore throat, cough, headache3
14positivenegative26.99cough, sputum, headache, myalgia4
15positivenegative27.57cough, myalgia4
16positivenegative29.66cough, sputum, diarrhea, dyspnea4
17positivenegative25.38dyspnea5
18positivenegative20.40cough6
19positivenegative25.18fever, cough, headache, sore throat6
20positivenegative25.50fever, myalgia, rhinorrhea6
21positivenegative26.17cough, sputum, headache6
22positivenegative31.55fever6
23positivenegative32.91dyspnea6
24positivenegative23.33fever7
25positivenegative23.58fever7
26positivenegative26.00fever, sore throat, myalgia, diarrhea, chest discomfort7
27positivenegative26.20fever7
28positivenegative27.81cough, sore throat, myalgia, headache, sputum7
29positivenegative28.18cough, sore throat, headache7
30positivenegative28.50fever, myalgia, headache7
31positivenegative32.41cough, sputum, sore throat, headache7
32positivenegative33.22sore throat, myalgia, headache, rhinorrhea7
33positivenegative24.23fever8
34positivenegative28.12fever8
35positivenegative25.30myalgia, headache9
36positivenegative26.05fever, sore throat, myalgia9
37positivenegative28.11cough, anorexia9
38positivenegative28.20cough, headache10
39positivenegative25.02fever12
40positivenegative27.63sputum, weakness12
41positivenegative22.02fever13
42positivenegative26.56cough, sputum, myalgia, rhinorrhea13
43positivenegative27.40cough, sputum14
44positivenegative31.44cough, sore throat14
45positivenegative25.05abdominal pain, diarrhea16
46positivenegative31.71fever, sputum, chill16
47positivenegative24.72sore throat17
48positivenegative27.54fever18
49positivenegative25.91fever19
50positivenegative24.25fever, myalgia24
51positivenegative24.55asymptomatic-
52positivenegative25.50asymptomatic-
53positivenegative26.36asymptomatic-
54positivenegative26.87asymptomatic-
55positivenegative27.39asymptomatic-
56positivenegative32.23asymptomatic-
rRT-PCR negative samples that showed false positive results by one of the antigen assays
57positivenegativeN/Aasymptomatic-
58positivenegativeN/Aasymptomatic-
59positivenegativeN/Aasymptomatic-
60positivenegativeN/Aasymptomatic-
61positivenegativeN/Aasymptomatic-
62positivenegativeN/Aasymptomatic-
63positivenegativeN/Aasymptomatic-
64negativepositiveN/Aasymptomatic-
65negativepositiveN/Aasymptomatic-

Abbreviations: COVID-19, coronavirus disease-19; Ct, cycle threshold; N/A, not applicable; No., number; rRT-PCR, real-time reverse transcription PCR.

고 찰

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본 연구에서는 새로 개발된 RAT 제품을 기승인된 제품과 비교 평가하고, 추가적으로 진단 성능을 바탕으로 임상적 유용성을 해석하였다. 평가한 진단적 성능 중 민감도는 RADI가 SDQ에 비해 높았다. 반면에 PPV 및 LR+는 SDQ가 RADI에 비해 높았다. RADI와 SDQ 둘 다 측면유동면역발색법(lateral flow immunochromatographic assay, LFIA) 방법으로 검사하여 육안으로 정성결과를 판정하는 검사이다. 일반적으로 LFIA 검사는 제품 구성물인 접합체(conjugate), 니트로셀루로즈 막(nitrocellulose membrane) 등의 성능과 사용한 항체 등이 민감도에 영향을 주는 것으로 알려져 있다[13, 14]. RAT 제품 간의 민감도의 차이에 대해서는 이전 보고들에서 알려져 있으며, RAT 제품 선택 시 이를 고려해야 한다[15, 16]. 특히 COVID-19 진단에 이용되는 검사들은 진단과 더불어 감염 전파방지 등의 방역에도 중요한 역할을 하므로 민감도뿐 아니라 질환의 유병률을 반영한 PPV, NPV 및 LR 값도 중요하게 고려해야 할 사항이다[17-19]. RAT 검사 시행 시 유병률이 높아질수록 위양성 결과는 덜 중요해지고 위음성 결과는 더 중요해져서 음성결과를 검증해야 하는 상황이 된다. 예를 들어, 유병률을 20%로 가정했을 경우, 본 연구에서의 RADI 검사의 PPV는 94.1%이고, NPV는 95.7%이다. 이처럼 유병률이 높아지면 PPV가 높아져서 양성 결과에 대해 추가적인 확진검사를 시행하지 않아도 되는 반면에, NPV가 낮아져서 진단을 놓친 환자들로 인한 감염 전파 가능성이 커질 수 있어, 이때는 보다 높은 특이도의 검사법을 선택하여 위음성 결과의 영향을 최소화해야 한다[20]. 본 연구에서 적용한 5.7%의 유병률은 비교적 낮으므로 증상이 없는 환자에서의 양성 결과는 불필요한 격리를 피하기 위해 rRT-PCR 등의 추가 확진검사가 필요하다.

Fagan의 노모그램은 검사 결과에 따라 해당 질환을 가지게 될 확률을 추정할 수 있는 계산도표이다[12]. LR은 검사 결과가 제공하는 방향과 근거의 강도를 나타내며, LR을 Fagan의 노모그램에 결합하면 검사 결과에 따른 질병확률의 변화를 확인할 수 있다[12, 21, 22]. 검사의 LR+가 높고 LR-가 낮을수록 검사 전과 후의 질병확률의 변화가 더 커져서 검사 결과가 임상적으로 더욱 유용한 정보를 제공하게 된다. 일반적으로 LR+ >10 (질환 진단)과 LR-<0.1 (질환 배제)이 임상적으로 유용한 검사인지를 판단하는 임계값으로 사용된다[23]. 본 연구에서는 RADI와 SDQ의 LR+가 각각 64.1과 171.4로 10보다 커서 두 검사 모두 질환 진단에 유용한 검사임을 확인하였다. Fagan의 노모그램에 RADI와 SDQ의 LR+를 적용하여 확인한 검사 후 질병확률이 각각 79.5%와 91.2%로 나와 SDQ의 양성 결과가 진단에 더 유용하였다. 두 RAT 검사 간 비교를 하였을 때 전체 일치율이 91.9%로 804개의 검체 중 65개의 검체가 불일치한 결과를 보였다. RADI에서 위음성을 보인 검체의 Ct 값의 범위는 27.24–34.81이었고, SDQ에서 위음성을 보인 검체의 Ct 값의 범위는 20.40–36.64로 대부분의 위음성 결과는 검사의 민감도에 따른 영향으로 볼 수 있었다. RAT 검사의 위음성 결과에 대해 주의해야 할 점은 증상이 있는 경우에는 RAT에서 음성이 나오면 PCR 검사로 확인검사를 시행하도록 권고하고 있으나, 무증상인 경우에는 RAT에서 음성이 나오면 바로 PCR 확인검사를 시행하지 않아서 감염관리 차원에서 문제가 될 가능성이 있다는 것이다[24]. 본 연구에서도 RAT 위음성군 56명 중 6명(10.7%)의 무증상 환자가 포함되어 있었다. 위음성 결과는 시약의 민감도, 비정상적인 검사, 포획 항체 문제, 시료 문제, 시약 보존 문제 조작에서 나타날 수 있다[25]. 위양성이 나올 수 있는 경우는 제조사의 버퍼를 넣지 않은 경우, 다양한 음식물, 물, 검사실 버퍼, 검체수송물질, 임상검체, 소수성 물질, 산성 물질, 과도한 박리 세포, 너무 점성이 있는 샘플 등이 있어 결과 해석 시 고려해야 한다[26].

본 연구의 한계점으로 첫 번째는 후향적 연구임에 따라 선택적으로 음성 및 양성 검체를 수집한 점이다. 따라서, 실제 검사실에서 해당 RAT 검사를 사용하였을 때의 진단적 성능과는 다를 수 있다. 두 번째는 RAT의 결과 판독이 RADI와 SDQ 검사를 각각 별도의 검사자가 수기로 진행하여 판독자에 의한 개인차가 있을 수 있다는 점이다. 세 번째는 한 가지의 rRT-PCR 검사만으로 판정한 검체를 사용하였다는 점이다. 특히 RAT 검사상 위양성을 보인 검체에 대해서는 추가적으로 다른 rRT-PCR 검사로 확인이 필요할 수 있겠다.

결론적으로 본 연구에서 평가한 RADI가 민감도는 SDQ보다 더 높았으나, LR와 유병률을 바탕으로 양성 결과 시의 질병확률을 구했을 때, 오히려 SDQ가 검사 후 질병확률이 더 높았다. 이처럼 검사를 평가할 때는 질병을 진단하는 민감도나 특이도도 중요하나, 추가적으로 결과가 양성인지 음성인지에 따라 다음 단계의 검사를 고려해야 하는지에 대한 정보도 중요하다. 따라서, 임상의들의 검사 결과 해석에 도움을 주기 위하여 검사 방법이나 특성에 대한 정보와 함께 해당 검사 결과의 임상적 중요성을 알려주기 위해 유병률을 반영한 검사시약의 LR+/LR-를 제공하는 것이 유용할 것으로 판단된다. 더불어 전국 또는 지역의 코로나 유병률을 정기적으로 업데이트하여 제공하는 것도 결과를 해석하는 데 중요하다. 진단검사의학 전문가로서 단지 질 좋은 검사만이 아닌, 진단 및 추가 검사 진행에 유용한 해석 정보를 함께 제공하는 것이 필요하다.

이해관계

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본 연구는 ㈜케이에이치메디칼사의 지원에 의하여 이루어진 것입니다.

감사의 글

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검체 수집과 평가에 도움을 준 진단면역연구팀의 노고에 감사드립니다.

References

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  1. Cojocaru C, Cojocaru E, Turcanu AM, Zaharia DC. Clinical challenges of SARS-CoV-2 variants (Review). Exp Ther Med 2022;23:416.
    Pubmed PMC CrossRef
  2. Stepanova M, Lam B, Younossi E, Felix S, Ziayee M, Price J, et al. The impact of variants and vaccination on the mortality and resource utilization of hospitalized patients with COVID-19. BMC Infect Dis 2022;22:702.
    Pubmed PMC CrossRef
  3. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med 2020;383:1813-26.
    Pubmed PMC CrossRef
  4. Shinkai M, Tsushima K, Tanaka S, Hagiwara E, Tarumoto N, Kawada I, et al. Efficacy and safety of favipiravir in moderate COVID-19 pneumonia patients without oxygen therapy: a randomized, phase III clinical trial. Infect Dis Ther 2021;10:2489-509.
    Pubmed PMC CrossRef
  5. Central Disease Control Headquarters & Central Disaster Management Headquarters. Response guideline to COVID-19. Edition 13-2. 2023. https://ncov.kdca.go.kr/duBoardList.do?brdId=2&brdGubun=28 (Last accessed on Nov 2023).
  6. Peeling RW, Heymann DL, Teo YY, Garcia PJ. Diagnostics for COVID-19: moving from pandemic response to control. Lancet 2022;399:757-68.
    Pubmed CrossRef
  7. Guyatt G, Rennie D, et al, eds. Users guides to the medical literature: a manual for evidence-based clinical practice. 1st ed. Chicago, IL: AMA Press, 2002.
  8. Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics 1977;33:159-74.
    Pubmed CrossRef
  9. Zaborowska Ł. Post-Test Probability Calculator. https://www.omnicalculator.com/statistics/post-test-probability (Updated on Jan 2023).
  10. Safari S, Baratloo A, Elfil M, Negida A. Evidence Based Emergency Medicine; Part 4: Pre-test and Post-test Probabilities and Fagan's nomogram. Emerg (Tehran) 2016;4:48-51.
  11. Korea Disease Control and Prevention Agency. COVID-19 Dashboard. https://ncv.kdca.go.kr/covdash/biz/dsbd/covDsbdOcrn.do (Updated on Jun 2023).
  12. Fagan TJ. Letter: Nomogram for Bayes's theorem. N Engl J Med 1975;293:257.
    Pubmed CrossRef
  13. Ince B, Sezgintürk MK. Lateral flow assays for viruses diagnosis: Up-to-date technology and future prospects. Trends Analyt Chem 2022;157:116725.
    Pubmed PMC CrossRef
  14. Gordon J, Michel G. Discerning trends in multiplex immunoassay technology with potential for resource-limited settings. Lab Med Online 2013;3:62-72.
    CrossRef
  15. Scheiblauer H, Filomena A, Nitsche A, Puyskens A, Corman VM, Drosten C, et al. Comparative sensitivity evaluation for 122 CE-marked rapid diagnostic tests for SARS-CoV-2 antigen, Germany, September 2020 to April 2021. Euro Surveill 2021;26:2100441.
    Pubmed PMC CrossRef
  16. Corman VM, Haage VC, Bleicker T, Schmidt ML, Mühlemann B, Zucho-wski M, et al. Comparison of seven commercial SARS-CoV-2 rapid point-of-care antigen tests: a single-centre laboratory evaluation study. Lancet Microbe 2021;2:e311-9.
    Pubmed CrossRef
  17. Vila Muntadas M, Agustí Sunyer I, Agustí Garcia-Navarro A. COVID-19 diagnostic tests: importance of the clinical context. Med Clin (Barc) 2021;157:185-90.
    PMC CrossRef
  18. Yun SG, Ko D, Kim Y, Roh KH, Lee J, Cho J, et al. Initial response of the Korean Society for Laboratory Medicine to the COVID-19 pandemic. Lab Med Online 2021;11:217-22.
    CrossRef
  19. Kim S, Lee S, Kim S. Current status and perspectives for in vitro medical devices for infectious disease diagnosis - survey of product development and clinical trials. Lab Med Online 2023;13:65-71.
    CrossRef
  20. Lopera TJ, Álzate-Angel JC, Díaz FJ, Rugeles MT, Aguilar-Jiménez W. The usefulness of antigen testing in predicting contagiousness in COVID-19. Microbiol Spectr 2022;10:e0196221.
    Pubmed PMC CrossRef
  21. Caraguel CG, Vanderstichel R. The two-step Fagan's nomogram: ad hoc interpretation of a diagnostic test result without calculation. Evid Based Med 2013;18:125-8.
    Pubmed CrossRef
  22. Cochrane Library. Cochrane Clinical Answers based on diagnostic test accuracy reviews. https://www.cochranelibrary.com/cca/cca-dta-reviews (Last accessed on Nov 2023).
  23. Ranganathan P, Aggarwal R. Understanding the properties of diagnostic tests - Part 2: likelihood ratios. Perspect Clin Res 2018;9:99-102.
    Pubmed PMC CrossRef
  24. Centers for Disease Control and Prevention. Considerations for SARS-CoV-2 Antigen Testing for Healthcare Providers Testing Individuals in the Community. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antigen-tests-guidelines.html (Updated on May 2023).
  25. Shao W. Accurate interpretation of SARS-CoV-2 antigen detection by immunochromatography. Front Med (Lausanne) 2022;9:949554.
    Pubmed PMC CrossRef
  26. Love NK, Ready DR, Turner C, Yardley L, Rubin GJ, Hopkins S, et al. The acceptability of testing contacts of confirmed COVID-19 cases using serial, self-administered lateral flow devices as an alternative to self-isolation. J Med Microbiol 2022;71:001567.
    Pubmed CrossRef

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