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Review Article

원발성 섬모운동장애

Primary Ciliary Dyskinesia: A Comprehensive Review

조은혜

성균관대학교 강북삼성병원 진단검사의학과

Eun Hye Cho, M.D.

Department of Laboratory Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea

Correspondence to:
Eun Hye Cho, M.D., Ph.D.
https://orcid.org/0000-0002-9328-9389
Department of Laboratory Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, 29 Saemunan-ro, Jongno-gu, Seoul 03181, Korea
Tel: +82-2-2001-2366, Fax: +82-2-757-0711, E-mail: eh0108.cho@samsung.com
Received: August 15, 2024; Revised: September 16, 2024; Accepted: September 20, 2024

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Lab Med Online 2025; 15(1): 21-27

Published January 1, 2025 https://doi.org/10.47429/lmo.2025.15.1.21

Copyright © The Korean Society for Laboratory Medicine.

Abstract

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원발성 섬모운동장애는 유전적으로 이질적인 질환으로, 비정상적인 섬모 기능으로 인해 만성 호흡기 감염, 내장역위증 및 불임을 초래한다. 본 고찰은 원발성 섬모운동장애의 발병 기전, 임상적 증상, 진단 및 유전적 기초에 대한 포괄적인 개요를 제공하는 것을 목표로 한다.
Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a genetically heterogeneous disorder characterized by abnormal ciliary function, which may lead to health issues, including chronic respiratory infections, situs inversus, and infertility. This review aims to provide a comprehensive overview of the pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and genetic basis of PCD.

Keywords

Primary ciliary dyskinesia, Cilia, Genetic testing

서 론

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원발성 섬모운동장애(primary ciliary dyskinesia, PCD)는 유전적 이질성을 지닌 상염색체 열성 유전 질환이다[1]. PCD는 1933년 만성 부비동염, 기관지확장증 및 내장역위증으로 특징지어진 카르타게너 증후군으로 기술되었다[2]. 이후 1976년 전자 현미경의 발전으로 이러한 환자들의 호흡기 섬모에서 dynein arm의 부재가 밝혀짐으로써 비운동성 섬모 증후군이라는 용어가 사용되다가 환경 요인에 의한 2차적인 원인과 구별하기 위해 PCD로 변경되었다[3]. PCD의 유병률은 출생아 1만 명당 1명에서 2만 명당 1명 사이로 추정되지만, 근친혼이 흔한 인구에서는 2,265명당 1명까지 높게 나타날 수 있다[4, 5].

원발성 섬모운동장애의 유전적 배경과 진단

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1. 발병 기전

섬모는 세포 표면에 있는 손가락 모양의 돌기로, 아홉 개의 미세소관 이중체가 원형으로 배열되어 있으며, 중앙에 한 쌍의 미세소관의 존재 여부에 따라 9+2 또는 9+0 구조를 이루고 있다[6]. 미세소관의 α 단량체에서 뻗어나와 있는 dynein arm은 ATPase를 포함하고 있어 섬모 운동에 필요한 미끄러짐 힘을 생성한다[7]. 9개의 미세소관 이중체는 nexin-dynein regulatory complexes (N-DRCs)에 의해 상호 연결되어 있으며 radial spoke (RS)를 통해서 central pair (CP)와 연결된다[8]. 이러한 구성 요소에 결함이 발생하게 되면 섬모 운동을 방해하여 PCD의 임상적 증상을 초래한다. 섬모의 구조를 Fig. 1에 도식화하였다.

Figure 1. Schematic representation of ciliary structure.

2. 임상적 특성

섬모는 dynein arm의 유무에 따라 운동성 섬모와 비운동성 섬모로 나눌 수 있다[6]. 9+2 구조의 운동성 섬모는 상부 및 하부 호 흡기, 부비동, 중이, 중추 신경계의 뇌실, 나팔관 및 정자 편모에 위치하고 있으며, 9+0 구조의 운동성 섬모는 배아 발생 중 좌우 비대칭을 담당하는 nodal cilia에 위치한다[9-14]. 반면에 비운동성 섬모는 dynein arm이 없는 9+0 구조이며 감각 수용체의 역할을 한다[6].

PCD의 주요 임상 양상은 운동성 섬모의 결함에 의해 발생하기 때문에 PCD의 증상은 운동성 섬모가 존재하는 기관과 관련이 있으며 대표적으로 반복되는 호흡기 감염, 만성 부비동염, 만성 중이염, 불임, 수두증 및 장기역위증이 있다. 반복적인 호흡기 감염은 기관지확장증을 유발하며, 만성 부비동염과 중이염은 각각 후각상실과 청력 손실로 이어질 수 있다. 배아 발생 중 발생하는 좌우비대칭은 9+0 구조의 운동성 섬모가 담당하기 때문에 9+0 구조의 운동성 섬모에 존재하지 않는 구성요소인 RS, CA 및 N-DRC 결함이 있는 경우에는 장기역위증이 발생하지 않는다[15].

3. 진단

PCD의 진단은 전통적으로 투과전자현미경(transmission electron microscopy, TEM)을 통해 섬모 초미세구조 결함을 식별하는 것에 의존해왔다. Outer dynein arm (ODA)의 결함이 약 40%로 가장 많은 비율을 차지하고 그 뒤를 이어 ODA 결함과 inner dynein arm (IDA)이 함께 발생하는 경우(15%), CP 결함(5–20%), 그리고 IDA 단독 결함(<5%)이 있다[16]. Dynein arm과 CP의 결함과는 달리 N-DRC와 RS의 결함은 TEM에서 확인하기가 어려워 결함이 없는 것으로 오진될 가능성이 있다. 실제로 PCD 환자의 약 30%는 TEM에서 정상적인 섬모 초미세구조를 보이므로 추가 진단 방법이 필요하다[16, 17].

1999년 첫 PCD 원인 유전자인 DNAI1이 발견된 이후, 현재까지 50개 이상의 관련 유전자가 확인되었다(Table 1) [18, 19]. 이들 유전자는 섬모의 축삭 구조 단백질을 암호화하는 유전자뿐만 아니라 섬모의 사전 조립에 관여하는 세포질 단백질을 암호화하는 유전자도 포함한다. PCD의 유전적 이질성으로 인하여 현재까지 밝혀진 관련 유전자들은 전체 PCD 환자의 약 70%만을 설명할 수 있으며 약 20–30%의 PCD 환자에서는 아직까지 유전적 원인을 확인할 수 없다[20]. 가장 흔한 원인 유전자는 ODA 형성에 관여하는 DNAH5와 DNAI1이며 전체 PCD 환자의 30% 이상을 차지한다[21]. PCD의 원인 변이 중 대부분은 기능 상실 변이(nonsense, frameshift, canonical splice site variants)로 약 85%의 사례를 차지하며, 나머지 15%는 missense 변이이다[16]. PCD는 주로 상염색체 열성으로 유전되지만 예외적으로 FOXJ1과 TUBB4B는 상염색체 우성, PIH1D3, OFD1, RPGR은 X-연관 유전 방식을 따르는 것으로 알려져 있다[22-29].

Table 1 Causative genes for primary ciliary dyskinesia

GeneAxonemal componentUltrastructure defect
DNAH5ODAODA defect
DNAH9ODAODA defect
DNAH11ODANormal
DNAI1ODAODA defect
DNAI2ODAODA defect
DNAL1ODAODA defect
NME8ODAODA defect
RSPH1RSRS/CP defect
RSPH4ARSRS/CP defect
RSPH9RSRS/CP defect
RSPH3RSRS/CP defect
DNAJB13RSRS/CP defect
NME5RSRS/CP defect
HYDINCPCP projection defect
CFAP74CPNormal
CFAP221CPNormal
SPEF2CPNormal
STK36CPRS/CP defect
CCDC39N-DRCIDA defect, microtubular disorganization
CCDC40N-DRCIDA defect, microtubular disorganization
CCDC65N-DRCNexin link defect
DRC1N-DRCNexin link defect
GAS8N-DRCNexin link defect
DNAAF1Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
DNAAF2Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
DNAAF3Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
CCDC103Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
C21orf59Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
DYX1C1Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
LRRC6Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
HEATR2Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
SPAG1Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
ZMYND10Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
PIH1D3Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
C11orf70Dynein arm preassembly factorODA + IDA defect
TTC12Dynein arm preassembly factorIDA defect (respiratory) ODA+IDA defect (sperm)
LRRC56Dynein arm preassembly factorNormal
IFT74Dynein arm preassembly factorOligocilia, short cilia, microtubular disorganization
CCDC114ODA DCODA defect
CCDC151ODA DCODA defect
ARMC4ODA DCODA defect
TTC25ODA DCODA defect
CLXNODA DCODA defect
CCNORequired for ciliogenesisCiliary a/oligoplasia
MCIDASRequired for ciliogenesisCiliary a/oligoplasia
FOXJ1Required for ciliogenesisNormal, microtubule disorganization
TP73Required for ciliogenesisReduced cilia length, mislocalized basal bodies
RPGROuter segment of rod & cone photoreceptorsPCD with retinitis pigmentosa
OFD1Centriole component, required for cilia biogenesisPCD with mental retardation
CFAP57IDA assemblyNormal
GAS2L2Basal bodyDefects in ciliary orientation
NEK10Basal body and centriole genesisNormal
TUBB4BMicrotubuleOligocilia, short bulbous tips

Abbreviations: CP, central pair; DC, docking complex; IDA, inner dynein arm; NDRC, nexin-dynein regulatory complex; ODA, outer dynein arm; RS, radial spokes.

1) Dynein arm 유전자

Dynein arm을 암호화하는 유전자는 PCD의 중요한 원인 유전자로서, PCD 원인 유전자 중 가장 흔한 것으로 알려진 DNAH5와 DNAI1 유전자가 속한다[30, 31]. 이러한 유전자에 결함이 있을 경우 TEM에서 쉽게 관찰되는 ODA 결함을 유발한다. 반면, DNAH11유전자의 결함은 예외적으로 TEM에서 정상적인 섬모 초미세구조를 보인다[32].

2) RS/CP 유전자

RS는 CP와 주변 미세소관 사이의 조절 신호를 전달하는 T자형 구조로, 현재까지 6개의 RS 유전자가 발견되었다[33]. 여기에는 RSPH1, RSPH4, RSPH9, DNAJB13, RSPH3이 포함되며, 각각 RS head (RSPH1, RSPH4, RSPH9), RS neck (DNAJB13, NME5), RS stalk (RSPH3)를 암호화한다[34-38]. RS/CP 유전자에 결함이 있는 경우 TEM에서 9+0 또는 8+1 미세소관 배열 패턴 및 CP의 부재 소견을 보인다. HYDIN은 CP의 돌출부를 암호화하는 유전자이지만 돌출부의 변화는 TEM에서 확인하기에는 미세하여 대부분의 HYDIN 결함 환자는 TEM에서 정상적인 섬모 초미세구조를 보인다 [39]. CFAP74, CFAP221, SPEF2 유전자에 결함이 있는 경우에도 TEM에서 정상 소견을 보이는 것으로 알려져 있다[40-42].

3) N-DRC 유전자

CCDC39와 CCDC40은 IDA와 N-DRC의 조립에 필수적인 역할을 한다[43, 44]. 따라서 CCDC39와 CCDC40의 결함은 IDA 결함과 미세소관의 배열 이상을 유발한다. DRC1, CCDC65, GAS8은 N-DRC 구성 요소를 암호화하는 유전자로, 이들 유전자에 결함이 있더라도 N-DRC의 변화는 미세하기 때문에 TEM에서 정상적인 섬모 초미세구조를 보이는 경우가 많다[45-47].

4) 세포질 사전 조립에 관련된 유전자

Dynein arm의 subunit은 섬모로 운반되기 전에 세포질에서 사전 조립된다. 현재까지 DNAAF1, DNAAF2, DNAAF3, CCDC103, C21orf59, DYX1C1, LRRC6, HEATR2, SPAG1, ZMYND10, PIH1D3, C11orf70, TTC12, LRRC56, IFT74 등 15개의 세포질 사전 조립에 관련된 유전자가 확인되었으며, 이들 유전자에 결함이 있는 경우 ODA와 IDA 모두에 결함이 있는 비정상적인 섬모를 가지게 된다[11, 24, 48-63].

5) ODA 도킹과 관련된 유전자

ODA는 ODA 도킹 복합체를 통해 미세소관 이중체에 부착된다. 현재까지 ODA 도킹 복합체를 암호화하는 CCDC114, CCDC151, ARMC4, TTC25, CLXN 유전자가 확인되었으며, 이들 유전자의 결함은 ODA의 부재를 초래한다[64-69].

6) 섬모 형성과 관련된 유전자

MCIDAS와 CCNO는 다수의 운동 섬모 생성 감소(reduced generation of multiple motile cilia, RGMC)와 관련이 있으며, 이는 PCD와 유사한 현상을 유발한다[70, 71]. CCNO에 결함이 있는 경우, 남아 있는 몇 개의 운동 섬모는 여전히 운동성을 가지지만, MCIDAS에 결함이 있는 경우에는 섬모의 운동성이 없다. 이외에 섬모형성에 관련된 유전자로 FOXJ1과 TP73이 확인되었다[22, 29, 72].

7) 기타 유전자

PCD가 다른 증후군과 함께 나타나는 경우로 OFD1에 의해 유발되는 X-연관 정신 지체와 RPGR에 의해 유발되는 X-연관 색소성 망막염이 보고되었다[25-28]. 이 외에도 IDA assembly와 관련된 CFAP57, basal body와 연관된 GAS2L2와 NEK10, 미세소관의 β-tubulin을 암호화하는 TUBB4B가 보고되었다[23, 73-75].

결 론

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유전자 검사 기술의 발전으로 인해 PCD 원인 유전자의 발견이 가속화되고 있으며, 이에 따라 PCD의 진단 및 유전적 기초에 대한 이해에 기여하고 있다. 하지만 PCD는 의심하지 않을 경우 진단에 상당한 어려움을 겪을 수 있으며 이로 인해 적절한 진단 및 치료가 지연될 수 있다. PCD에 대한 인식을 높이고 원인 유전자를 확인하기 위한 지속적인 연구가 PCD의 조기 진단 및 효율적인 치료에 도움이 될 수 있다.

이해관계

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저자는 본 연구와 관련하여 어떠한 이해관계도 없음을 밝힙니다.

References

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  1. Fliegauf M, Benzing T, Omran H. When cilia go bad: cilia defects and ciliopathies. Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8:880-93.
    Pubmed CrossRef
  2. Kartagener M. On the pathogenesis of bronchiectasis (Zur Pathogenese der Bronchiektasien). Beiträge zur Klinik der Tuberkulose und spezifischen Tuberkulose-Forschung 1933;83:489-501.
    CrossRef
  3. Afzelius BA. A human syndrome caused by immotile cilia. Science 1976;193:317-9.
    Pubmed CrossRef
  4. Kuehni CE, Frischer T, Strippoli MP, Maurer E, Bush A, Nielsen KG, et al; ERS Task Force on Primary Ciliary Dyskinesia in Children. Factors influencing age at diagnosis of primary ciliary dyskinesia in European children. Eur Respir J 2010;36:1248-58.
    Pubmed CrossRef
  5. O'Callaghan C, Chetcuti P, Moya E. High prevalence of primary ciliary dyskinesia in a British Asian population. Arch Dis Child 2010;95:51-2.
    Pubmed CrossRef
  6. Leigh MW, Pittman JE, Carson JL, Ferkol TW, Dell SD, Davis SD, et al. Clinical and genetic aspects of primary ciliary dyskinesia/Kartagener syndrome. Genet Med 2009;11:473-87.
    Pubmed PMC CrossRef
  7. Schmidt H, Gleave ES, Carter AP. Insights into dynein motor domain function from a 3.3-Å crystal structure. Nat Struct Mol Biol 2012;19:492-7. , S1.
    Pubmed PMC CrossRef
  8. Kurkowiak M, Ziętkiewicz E, Witt M. Recent advances in primary ciliary dyskinesia genetics. J Med Genet 2015;52:1-9.
    Pubmed PMC CrossRef
  9. Tissir F, Qu Y, Montcouquiol M, Zhou L, Komatsu K, Shi D, et al. Lack of cadherins Celsr2 and Celsr3 impairs ependymal ciliogenesis, leading to fatal hydrocephalus. Nat Neurosci 2010;13:700-7.
    Pubmed CrossRef
  10. Bylander A, Lind K, Goksör M, Billig H, Larsson DG. The classical progesterone receptor mediates the rapid reduction of fallopian tube ciliary beat frequency by progesterone. Reprod Biol Endocrinol 2013;11:33.
    Pubmed PMC CrossRef
  11. Zariwala MA, Gee HY, Kurkowiak M, Al-Mutairi DA, Leigh MW, Hurd TW, et al. ZMYND10 is mutated in primary ciliary dyskinesia and interacts with LRRC6. Am J Hum Genet 2013;93:336-45.
    Pubmed PMC CrossRef
  12. Ben Khelifa M, Coutton C, Zouari R, Karaouzène T, Rendu J, Bidart M, et al. Mutations in DNAH1, which encodes an inner arm heavy chain dynein, lead to male infertility from multiple morphological abnormalities of the sperm flagella. Am J Hum Genet 2014;94:95-104.
    Pubmed PMC CrossRef
  13. Yoshiba S, Shiratori H, Kuo IY, Kawasumi A, Shinohara K, Nonaka S, et al. Cilia at the node of mouse embryos sense fluid flow for left-right determination via Pkd2. Science 2012;338:226-31.
    Pubmed PMC CrossRef
  14. Wang G, Yost HJ, Amack JD. Analysis of gene function and visualization of cilia-generated fluid flow in Kupffer's vesicle. J Vis Exp 2013;73:e50038.
    CrossRef
  15. Knowles MR, Zariwala M, Leigh M. Primary ciliary dyskinesia. Clin Chest Med 2016;37:449-61.
    Pubmed PMC CrossRef
  16. Knowles MR, Daniels LA, Davis SD, Zariwala MA, Leigh MW. Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:913-22.
    Pubmed PMC CrossRef
  17. Boon M, Smits A, Cuppens H, Jaspers M, Proesmans M, Dupont LJ, et al. Primary ciliary dyskinesia: critical evaluation of clinical symptoms and diagnosis in patients with normal and abnormal ultrastructure. Orphanet J Rare Dis 2014;9:11.
    Pubmed PMC CrossRef
  18. Despotes KA, Zariwala MA, Davis SD, Ferkol TW. Primary ciliary dyskinesia: a clinical review. Cells 2024;13:974.
    Pubmed PMC CrossRef
  19. Keiser NW, Cant E, Sitaraman S, Shoemark A, Limberis MP. Restoring ciliary function: gene therapeutics for primary ciliary dyskinesia. Hum Gene Ther 2023;34:821-35.
    Pubmed CrossRef
  20. Lucas JS, Davis SD, Omran H, Shoemark A. Primary ciliary dyskinesia in the genomics age. Lancet Respir Med 2020;8:202-16.
    Pubmed CrossRef
  21. Djakow J, Svobodová T, Hrach K, Uhlík J, Cinek O, Pohunek P. Effectiveness of sequencing selected exons of DNAH5 and DNAI1 in diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Pediatr Pulmonol 2012;47:864-75.
    Pubmed CrossRef
  22. Shapiro AJ, Kaspy K, Daniels MLA, Stonebraker JR, Nguyen VH, Joyal L, et al. Autosomal dominant variants in FOXJ1 causing primary ciliary dyskinesia in two patients with obstructive hydrocephalus. Mol Genet Genomic Med 2021;9:e1726.
    Pubmed PMC CrossRef
  23. Dodd DO, Mechaussier S, Yeyati PL, McPhie F, Anderson JR, Khoo CJ, et al. Ciliopathy patient variants reveal organelle-specific functions for TUBB4B in axonemal microtubules. Science 2024;384:eadf5489.
    CrossRef
  24. Paff T, Loges NT, Aprea I, Wu K, Bakey Z, Haarman EG, et al. Mutations in PIH1D3 cause X-linked primary ciliary dyskinesia with outer and inner dynein arm defects. Am J Hum Genet 2017;100:160-8.
    Pubmed PMC CrossRef
  25. Moore A, Escudier E, Roger G, Tamalet A, Pelosse B, Marlin S, et al. RPGR is mutated in patients with a complex X linked phenotype combining primary ciliary dyskinesia and retinitis pigmentosa. J Med Genet 2006;43:326-33.
    Pubmed PMC CrossRef
  26. Zito I, Downes SM, Patel RJ, Cheetham ME, Ebenezer ND, Jenkins SA, et al. RPGR mutation associated with retinitis pigmentosa, impaired hearing, and sinorespiratory infections. J Med Genet 2003;40:609-15.
    Pubmed PMC CrossRef
  27. Budny B, Chen W, Omran H, Fliegauf M, Tzschach A, Wisniewska M, et al. A novel X-linked recessive mental retardation syndrome comprising macrocephaly and ciliary dysfunction is allelic to oral-facialdigital type I syndrome. Hum Genet 2006;120:171-8.
    Pubmed CrossRef
  28. Iannaccone A, Breuer DK, Wang XF, Kuo SF, Normando EM, Filippova E, et al. Clinical and immunohistochemical evidence for an X linked retinitis pigmentosa syndrome with recurrent infections and hearing loss in association with an RPGR mutation. J Med Genet 2003;40:e118.
    Pubmed PMC CrossRef
  29. Wallmeier J, Frank D, Shoemark A, Nöthe-Menchen T, Cindric S, Olbrich H, et al. De novo mutations in FOXJ1 result in a motile ciliopathy with hydrocephalus and randomization of left/right body asymmetry. Am J Hum Genet 2019;105:1030-9.
    Pubmed PMC CrossRef
  30. Pennarun G, Escudier E, Chapelin C, Bridoux AM, Cacheux V, Roger G, et al. Loss-of-function mutations in a human gene related to Chlamydomonas reinhardtii dynein IC78 result in primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 1999;65:1508-19.
    Pubmed PMC CrossRef
  31. Omran H, Häffner K, Völkel A, Kuehr J, Ketelsen UP, Ross UH, et al. Homozygosity mapping of a gene locus for primary ciliary dyskinesia on chromosome 5p and identification of the heavy dynein chain DNAH5 as a candidate gene. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:696-702.
    Pubmed CrossRef
  32. Bartoloni L, Blouin JL, Pan Y, Gehrig C, Maiti AK, Scamuffa N, et al. Mutations in the DNAH11 (axonemal heavy chain dynein type 11) gene cause one form of situs inversus totalis and most likely primary ciliary dyskinesia. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:10282-6.
    Pubmed PMC CrossRef
  33. Ibañez-Tallon I, Heintz N, Omran H. To beat or not to beat: roles of cilia in development and disease. Hum Mol Genet 2003;12(S1):R27-35.
    Pubmed CrossRef
  34. Kott E, Legendre M, Copin B, Papon JF, Dastot-Le Moal F, Montantin G, et al. Loss-of-function mutations in RSPH1 cause primary ciliary dyskinesia with central-complex and radial-spoke defects. Am J Hum Genet 2013;93:561-70.
    Pubmed PMC CrossRef
  35. Castleman VH, Romio L, Chodhari R, Hirst RA, de Castro SC, Parker KA, et al. Mutations in radial spoke head protein genes RSPH9 and RSPH4A cause primary ciliary dyskinesia with central-microtubularpair abnormalities. Am J Hum Genet 2009;84:197-209.
    Pubmed PMC CrossRef
  36. El Khouri E, Thomas L, Jeanson L, Bequignon E, Vallette B, Duquesnoy P, et al. Mutations in DNAJB13, encoding an HSP40 family member, cause primary ciliary dyskinesia and male infertility. Am J Hum Genet 2016;99:489-500.
    Pubmed PMC CrossRef
  37. Jeanson L, Copin B, Papon JF, Dastot-Le Moal F, Duquesnoy P, Montantin G, et al. RSPH3 mutations cause primary ciliary dyskinesia with central-complex defects and a near absence of radial spokes. Am J Hum Genet 2015;97:153-62.
    Pubmed PMC CrossRef
  38. Cho EH, Huh HJ, Jeong I, Lee NY, Koh WJ, Park HC, et al. A nonsense variant in NME5 causes human primary ciliary dyskinesia with radial spoke defects. Clin Genet 2020;98:64-8.
    Pubmed CrossRef
  39. Olbrich H, Schmidts M, Werner C, Onoufriadis A, Loges NT, Raidt J, et al. Recessive HYDIN mutations cause primary ciliary dyskinesia without randomization of left-right body asymmetry. Am J Hum Genet 2012;91:672-84.
    Pubmed PMC CrossRef
  40. Biebach L, Cindrić S, Koenig J, Aprea I, Dougherty GW, Raidt J, et al. Recessive mutations in CFAP74 cause primary ciliary dyskinesia with normal ciliary ultrastructure. Am J Respir Cell Mol Biol 2022;67:409-13.
    Pubmed PMC CrossRef
  41. Bustamante-Marin XM, Shapiro A, Sears PR, Charng WL, Conrad DF, Leigh MW, et al. Identification of genetic variants in CFAP221 as a cause of primary ciliary dyskinesia. J Hum Genet 2020;65:175-80.
    Pubmed PMC CrossRef
  42. Cindrić S, Dougherty GW, Olbrich H, Hjeij R, Loges NT, Amirav I, et al. SPEF2- and HYDIN-mutant cilia lack the central pair-associated protein SPEF2, aiding primary ciliary dyskinesia diagnostics. Am J Respir Cell Mol Biol 2020;62:382-96.
    Pubmed CrossRef
  43. Merveille AC, Davis EE, Becker-Heck A, Legendre M, Amirav I, Bataille G, et al. CCDC39 is required for assembly of inner dynein arms and the dynein regulatory complex and for normal ciliary motility in humans and dogs. Nat Genet 2011;43:72-8.
    Pubmed PMC CrossRef
  44. Becker-Heck A, Zohn IE, Okabe N, Pollock A, Lenhart KB, Sullivan-Brown J, et al. The coiled-coil domain containing protein CCDC40 is essential for motile cilia function and left-right axis formation. Nat Genet 2011;43:79-84.
    Pubmed PMC CrossRef
  45. Wirschell M, Olbrich H, Werner C, Tritschler D, Bower R, Sale WS, et al. The nexin-dynein regulatory complex subunit DRC1 is essential for motile cilia function in algae and humans. Nat Genet 2013;45:262-8.
    Pubmed PMC CrossRef
  46. Horani A, Brody SL, Ferkol TW, Shoseyov D, Wasserman MG, Ta-shma A, et al. CCDC65 mutation causes primary ciliary dyskinesia with normal ultrastructure and hyperkinetic cilia. PLoS One 2013;8:e72299.
    Pubmed PMC CrossRef
  47. Olbrich H, Cremers C, Loges NT, Werner C, Nielsen KG, Marthin JK, et al. Loss-of-function GAS8 mutations cause primary ciliary dyskinesia and disrupt the nexin-dynein regulatory complex. Am J Hum Genet 2015;97:546-54.
    Pubmed PMC CrossRef
  48. Loges NT, Olbrich H, Becker-Heck A, Häffner K, Heer A, Reinhard C, et al. Deletions and point mutations of LRRC50 cause primary ciliary dyskinesia due to dynein arm defects. Am J Hum Genet 2009;85:883-9.
    Pubmed PMC CrossRef
  49. Duquesnoy P, Escudier E, Vincensini L, Freshour J, Bridoux AM, Coste A, et al. Loss-of-function mutations in the human ortholog of Chlamydomonas reinhardtii ODA7 disrupt dynein arm assembly and cause primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 2009;85:890-6.
    Pubmed PMC CrossRef
  50. Omran H, Kobayashi D, Olbrich H, Tsukahara T, Loges NT, Hagiwara H, et al. Ktu/PF13 is required for cytoplasmic pre-assembly of axonemal dyneins. Nature 2008;456:611-6.
    Pubmed PMC CrossRef
  51. Mitchison HM, Schmidts M, Loges NT, Freshour J, Dritsoula A, Hirst RA, et al. Mutations in axonemal dynein assembly factor DNAAF3 cause primary ciliary dyskinesia. Nat Genet 2012;44:381-9.
    Pubmed PMC CrossRef
  52. Panizzi JR, Becker-Heck A, Castleman VH, Al-Mutairi DA, Liu Y, Loges NT, et al. CCDC103 mutations cause primary ciliary dyskinesia by disrupting assembly of ciliary dynein arms. Nat Genet 2012;44:714-9.
    Pubmed PMC CrossRef
  53. Austin-Tse C, Halbritter J, Zariwala MA, Gilberti RM, Gee HY, Hellman N, et al. Zebrafish ciliopathy screen plus human mutational analysis identifies C21orf59 and CCDC65 defects as causing primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 2013;93:672-86.
    Pubmed PMC CrossRef
  54. Tarkar A, Loges NT, Slagle CE, Francis R, Dougherty GW, Tamayo JV, et al. DYX1C1 is required for axonemal dynein assembly and ciliary motility. Nat Genet 2013;45:995-1003.
    Pubmed PMC CrossRef
  55. Kott E, Duquesnoy P, Copin B, Legendre M, Dastot-Le Moal F, Montantin G, et al. Loss-of-function mutations in LRRC6, a gene essential for proper axonemal assembly of inner and outer dynein arms, cause primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 2012;91:958-64.
    Pubmed PMC CrossRef
  56. Horani A, Druley TE, Zariwala MA, Patel AC, Levinson BT, Van Arendonk LG, et al. Whole-exome capture and sequencing identifies HEATR2 mutation as a cause of primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 2012;91:685-93.
    Pubmed PMC CrossRef
  57. Knowles MR, Ostrowski LE, Loges NT, Hurd T, Leigh MW, Huang L, et al. Mutations in SPAG1 cause primary ciliary dyskinesia associated with defective outer and inner dynein arms. Am J Hum Genet 2013;93:711-20.
    Pubmed PMC CrossRef
  58. Moore DJ, Onoufriadis A, Shoemark A, Simpson MA, zur Lage PI, de Castro SC, et al. Mutations in ZMYND10, a gene essential for proper axonemal assembly of inner and outer dynein arms in humans and flies, cause primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 2013;93:346-56.
    Pubmed PMC CrossRef
  59. Fassad MR, Shoemark A, le Borgne P, Koll F, Patel M, Dixon M, et al. C11orf70 mutations disrupting the intraflagellar transport-dependent assembly of multiple axonemal dyneins cause primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 2018;102:956-72.
    Pubmed PMC CrossRef
  60. Höben IM, Hjeij R, Olbrich H, Dougherty GW, Nöthe-Menchen T, Aprea I, et al. Mutations in C11orf70 cause primary ciliary dyskinesia with randomization of left/right body asymmetry due to defects of outer and inner dynein arms. Am J Hum Genet 2018;102:973-84.
    Pubmed PMC CrossRef
  61. Thomas L, Bouhouche K, Whitfield M, Thouvenin G, Coste A, Louis B, et al. TTC12 loss-of-function mutations cause primary ciliary dyskinesia and unveil distinct dynein assembly mechanisms in motile cilia versus flagella. Am J Hum Genet 2020;106:153-69.
    Pubmed PMC CrossRef
  62. Bonnefoy S, Watson CM, Kernohan KD, Lemos M, Hutchinson S, Poulter JA, et al. Biallelic mutations in LRRC56, encoding a protein associated with intraflagellar transport, cause mucociliary clearance and laterality defects. Am J Hum Genet 2018;103:727-39.
    Pubmed PMC CrossRef
  63. Bakey Z, Cabrera OA, Hoefele J, Antony D, Wu K, Stuck MW, et al. IFT74 variants cause skeletal ciliopathy and motile cilia defects in mice and humans. PLoS Genet 2023;19:e1010796.
    Pubmed PMC CrossRef
  64. Knowles MR, Leigh MW, Ostrowski LE, Huang L, Carson JL, Hazucha MJ, et al; Genetic Disorders of Mucociliary Clearance Consortium. Exome sequencing identifies mutations in CCDC114 as a cause of primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 2013;92:99-106.
    Pubmed PMC CrossRef
  65. Onoufriadis A, Paff T, Antony D, Shoemark A, Micha D, Kuyt B, et al. Splice-site mutations in the axonemal outer dynein arm docking complex gene CCDC114 cause primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 2013;92:88-98.
    Pubmed PMC CrossRef
  66. Hjeij R, Onoufriadis A, Watson CM, Slagle CE, Klena NT, Dougherty GW, et al. CCDC151 mutations cause primary ciliary dyskinesia by disruption of the outer dynein arm docking complex formation. Am J Hum Genet 2014;95:257-74.
    Pubmed PMC CrossRef
  67. Hjeij R, Lindstrand A, Francis R, Zariwala MA, Liu X, Li Y, et al. ARMC4 mutations cause primary ciliary dyskinesia with randomization of left/right body asymmetry. Am J Hum Genet 2013;93:357-67.
    Pubmed PMC CrossRef
  68. Wallmeier J, Shiratori H, Dougherty GW, Edelbusch C, Hjeij R, Loges NT, et al. TTC25 deficiency results in defects of the outer dynein arm docking machinery and primary ciliary dyskinesia with left-right body asymmetry randomization. Am J Hum Genet 2016;99:460-9.
    Pubmed PMC CrossRef
  69. Hjeij R, Aprea I, Poeta M, Nöthe-Menchen T, Bracht D, Raidt J, et al. Pathogenic variants in CLXN encoding the outer dynein arm dockingassociated calcium-binding protein calaxin cause primary ciliary dyskinesia. Genet Med 2023;25:100798.
    Pubmed CrossRef
  70. Wallmeier J, Al-Mutairi DA, Chen CT, Loges NT, Pennekamp P, Menchen T, et al. Mutations in CCNO result in congenital mucociliary clearance disorder with reduced generation of multiple motile cilia. Nat Genet 2014;46:646-51.
    Pubmed CrossRef
  71. Boon M, Wallmeier J, Ma L, Loges NT, Jaspers M, Olbrich H, et al. MCIDAS mutations result in a mucociliary clearance disorder with reduced generation of multiple motile cilia. Nat Commun 2014;5:4418.
    Pubmed CrossRef
  72. Wallmeier J, Bracht D, Alsaif HS, Dougherty GW, Olbrich H, Cindric S, et al. Mutations in TP73 cause impaired mucociliary clearance and lissencephaly. Am J Hum Genet 2021;108:1318-29.
    Pubmed PMC CrossRef
  73. Bustamante-Marin XM, Horani A, Stoyanova M, Charng WL, Bottier M, Sears PR, et al. Mutation of CFAP57, a protein required for the asymmetric targeting of a subset of inner dynein arms in Chlamydomonas, causes primary ciliary dyskinesia. PLoS Genet 2020;16:e1008691.
    Pubmed PMC CrossRef
  74. Bustamante-Marin XM, Yin WN, Sears PR, Werner ME, Brotslaw EJ, Mitchell BJ, et al. Lack of GAS2L2 causes PCD by impairing cilia orientation and mucociliary clearance. Am J Hum Genet 2019;104:229-45.
    Pubmed PMC CrossRef
  75. Al Mutairi F, Alkhalaf R, Alkhorayyef A, Alroqi F, Yusra A, Umair M, et al. Homozygous truncating NEK10 mutation, associated with primary ciliary dyskinesia: a case report. BMC Pulm Med 2020;20:141.
    Pubmed PMC CrossRef

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